L’équipe de Silvère Van der Maarel a identifié sur le chromosome 18 des mutations pathogéniques dans le gène SMCHD1 en cause dans la FSH2.

L’équipe de Silvère Van der Maarel a identifié sur le chromosome 18 des mutations pathogéniques dans le gène SMCHD1 en cause dans la FSH2.
12/11/2012

La grande majorité des personnes ayant des signes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) sont atteintes de FSH de type 1 (FSH1) : elles présentent, sur le chromosome 4, une diminution du nombre de répétitions d’une séquence appelée D4Z4. Cette région chromosomique est habituellement constituée de 11 à 100 répétitions, mais, dans la FSH1, le nombre de répétitions est compris entre 1 et 10. A cette diminution du nombre de répétition sont associées une modification de l'organisation de la chromatine qui est moins compacte dans cette région (les scientifiques parlent de relaxation de la chromatine) et une diminution de la méthylation (hypométhylation) de l’ADN.

Cinq pour cent des personnes présentant des signes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale sont atteintes de FSH de type 2 (FSH2) : elles n'ont pas de diminution du nombre de répétitions de D4Z4, mais présentent, elles aussi, une relaxation de la chromatine et une hypométhylation de l’ADN.

Chaque séquence D4Z4 contient un gène DUX4. Ce gène DUX4 n’est pas exprimé chez l’adulte alors qu’il est présent dans les muscles des personnes atteintes de FSH. Dans les 2 formes de la maladie, FSH1 et FSH2, il y a, dans le muscle squelettique, une expression de l'ARN messager DUX4, grâce notamment à la présence à la fin des répétitions D4Z4 d’un site dit "de polyadénylation" qui stabilise l’ARN messager DUX4 : le chromosome 4 est dit permissif.

Dans un article publié en novembre 2012 dans la revue Nature Genetics l’équipe de Silvère Van der Maarel a identifié chez les personnes atteintes de FSH2 ayant une hypométhylation D4Z4 des mutations dans le gène SMCHD1 (structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1), localisé sur le chromosome 18. Cette mutation n’a pas été observée chez des personnes saines ou des membres de famille FSH, qui ont, elles, un taux normal de méthylation de D4Z4., L’équipe hollandaise a également montré dans des cellules non malades que la réduction du taux de protéine SMCHD1 entraine l’expression de DUX4 par un chromosome 4 permissif, de façon similaire à celle observée chez les personnes atteintes de FSH2 et indépendamment du nombre de répétitions D4Z4.

Ainsi, chez les personnes atteintes de FSH2, qui ont un nombre normal de répétitions D4Z4, l'expression de DUX4 par un chromosome 4 permissif est liée à des mutations dans le gène SMCHD1 qui entraine la relaxation de la chromatine dans la région D4Z4.

Mutations dans le gène SMCHD1

(FSH2)